Ewoluujące wydarzenia koncentrują się na Anil Potti, MD, jednym z czterech współautorów z Duke University

Jeden z słuchaczy argumentował jednak, że nazwanie tego postępem może oznaczać zbyt niskie ustawienie poprzeczki.

"Wszyscy chcielibyśmy zobaczyć postępy w raku kolczystokomórkowym," powiedział podczas okresu pytań i odpowiedzi. "Naprawdę myślę, że musimy spojrzeć na to poważnie w świetle kosztów tych leków i powiedzieć, czy ma to znaczenie?"

Dyskutująca o badaniu Julie Brahmer z Johns Hopkins zgodziła się, mówiąc, że nie spełnia ona progu ASCO dla klinicznie znaczącej różnicy wynoszącej od 2,5 do 3 miesięcy w raku płaskonabłonkowym.

Powiedziała, że ​​najbardziej rozczarowujące jest to, że biomarker predykcyjny opracowany w badaniu FLEX również się nie powiódł.

Wynik EGFR H-score z wartością odcięcia 200 punktów nie był konsekwentnie powiązany flexumgel forum z wolnym od progresji i całkowitym przeżyciem. Nie było też interakcji leczenia według punktu odcięcia.

"Zatrzymajmy wynik H," – powiedział Brahmer.

Otwarte badanie obejmowało 1093 pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w IV stopniu zaawansowania i dobrym stanem sprawności, niezależnie od statusu EGFR.

Zostali oni przydzieleni losowo do leczenia pierwszego rzutu standardową chemioterapią gemcytabiną i cisplatyną (maksymalnie sześć cykli) w monoterapii lub z necytumumabem co 3 tygodnie, przy czym lek ten kontynuowano do czasu progresji choroby.

Poprawa przeżycia wolnego od progresji była równie mała, ale istotna (mediana 5,7 w porównaniu z 5,5 miesiąca, współczynnik ryzyka 0,85, p = 0,020).

Całkowity odsetek odpowiedzi był podobny w obu grupach (31,2% z necytumumabem i 28,8% bez, P = 0,400).

Thatcher nazwał profil zdarzeń niepożądanych "całkiem rozsądne," bez wzrostu toksyczności hematologicznej i bez nieoczekiwanych skutków ubocznych.

Ujawnienia

Próba była sponsorowana przez Eli Lilly.

Thatcher ujawnił relacje z Eli Lilly.

Brahmer ujawnił związki z Eli Lilly i Merck.

Główne źródło

Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej

Źródło: Thatcher N, et al "Randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie III fazy, w którym oceniano chemioterapię gemcytabiną i cisplatyną (GC) w skojarzeniu z necytumumabem (IMC-11F8 / LY3012211) w porównaniu z samym GC w pierwszej linii leczenia pacjentów (pkt.) komórkowy rak płuc (sq-NSCLC)" ASCO 2014; Streszczenie 8008.

SILVER SPRING, MD – Większość członków komitetu doradczego FDA zebranego w czwartek opowiedziało się za zatwierdzeniem necytumumabu, monoklonalnego przeciwciała skierowanego na receptory naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w czwartek, choć nie bez sprzeciwu.

Chociaż komisja nie podsumowała oficjalnego głosowania, większość stwierdziła, że ​​dane z ostatnich badań wykazały pozytywny profil korzyści do ryzyka dla agenta; ale kilku członków w większym stopniu ważyło znane i nieznane ryzyko leku w porównaniu ze stosunkowo niewielką poprawą przeżywalności.

Komitet doradczy FDA ds. Leków onkologicznych spotkał się, aby omówić złożony wniosek dotyczący necitumumabu do stosowania w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną. Agent jest przeznaczony "do leczenia pierwszego rzutu chorych na miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP)," odnotował personel techniczny FDA w dokumentach informacyjnych opublikowanych na początku tego tygodnia.

W odpowiedzi na pytanie, czy wyniki pochodzą od sponsora Eli Lilly & Główne badanie powinno wpłynąć na profil korzyści i ryzyka leku, powiedziała dr Deborah Armstrong, przewodnicząca komitetu i profesor onkologii w Johns Hopkins University School of Medicine, powiedziała: "Myślę, że korzyści z przeżycia są skromne, ale są prawdziwe. To jest przyrostowe."

Ona dodała, "Kiedy rozmawiam z pacjentami, którzy przechodzą badania, wszyscy chcą magicznej kuli lub ucieczki do domu, ale szczerze mówiąc, mamy tendencję do budowania małymi dziecięcymi krokami i poruszania się w ten sposób, a to należałoby uznać za jedno z tych [ czasy]."

W prezentacji Lilly przedstawiciele firmy wielokrotnie powtarzali, że nie było żadnych znaczących postępów w leczeniu płaskonabłonkowego NDRP w ciągu ostatnich dwóch dekad – chociaż FDA zatwierdziła w marcu niwolumab (Opdivo) na płaskonabłonkowy NSCLC.

Niektórzy członkowie panelu nie zgodzili się z ogólną oceną Armstronga. Antonio "Tito" Fojo, MD, z National Cancer Institute w Bethesda w stanie Maryland, powiedział: "Ostatecznie ten proces nie daje mi komfortu, mówiąc, że stosunek ryzyka do korzyści jest korzystny."

Fojo powiedział, że będzie potrzebował "lepsze dane i dodatkowe dane" przed zaleceniem FDA posunąć się naprzód z lekiem.

Na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2014 r. Badanie SQUIRE dotyczące necytumumabu przyjmowanego z konwencjonalną chemioterapią wykazało statystycznie istotną 6-tygodniową poprawę całkowitego czasu przeżycia (OS) wśród pacjentów, u których pierwotnie nieleczono płaskonabłonkowego NDRP w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię. sam. Wskaźniki całkowitego przeżycia wyniosły medianę 11,5 miesiąca dla pacjentów z necytumumabem w porównaniu z 9,9 miesiąca w grupie kontrolnej. Kryteria ASCO dotyczące klinicznie znaczącej różnicy wynoszą od 2,5 do 3 miesięcy dla pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym, pomimo statystycznie istotnego 16% wzrostu przeżycia, środek nie osiągnął tego progu.

Badanie INSPIRE, podobnie zaprojektowane otwarte badanie z randomizacją, nie przyniosło żadnej poprawy w zakresie przeżycia całkowitego i zostało zakończone wcześnie na zalecenie niezależnej rady zarządzającej, ze względu na sygnał bezpieczeństwa związany ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi.

Ponadto pacjenci otrzymujący necytumumab w badaniach wykazywali większe ryzyko ciężkich reakcji skórnych, hipomagnezemii i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, a także nieznacznie zwiększone ryzyko nagłej śmierci (2,2% vs 0,5% w SQUIRE i 3,6% vs 1,6% w INSPIRE), zgodnie z dokumentami informacyjnymi. Chociaż przyczyna zgonu była niejasna, brak równowagi elektrolitowej związany z leczeniem necytumumabem i platyną, wraz ze współistniejącymi chorobami, mógł być czynnikiem sprawczym, zauważył personel FDA.

Lee Pai-Scherf, lekarz medycyny, oficer medyczny FDA, powołując się na dwa przypadki nagłych zgonów w badaniu SQUIRE, które przypisała zaburzeniom równowagi elektrolitowej, podkreślił znaczenie odpowiedniego monitorowania. "Konieczna jest wymiana elektrolitu," powiedziała.

Najczęstszymi zdarzeniami zatorowymi były zator płucny, zakrzepica żył głębokich, zawał mięśnia sercowego i incydenty naczyniowo-mózgowe.

Członek panelu Bruce Roth, profesor medycyny w Washington University School of Medicine powiedział, że nie chce opierać swojego poparcia dla korzyści leku na interwencjach, które mogą, ale nie muszą, mieć miejsce w przyszłości. "Z pewnością mógłbym postawić hipotezę, że w przypadku każdej [żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej], którą z powodzeniem zapobiegamy za pomocą leków przeciwzakrzepowych, mamy kolejną śmierć z powodu krwawienia." Roth powiedział, że nie chce, aby panel próbował przekonać się o potencjalnych zagrożeniach poprzez nazwanie rozwiązań, "kiedy możemy nie zajmować się nawet właściwymi problemami, a tym bardziej … skutecznie leczyć te, które zidentyfikowaliśmy."

Hossein Borghaei, DO, szef onkologii klatki piersiowej w Fox Chase Cancer Center w Temple Health w Filadelfii, który nie jest członkiem komitetu, powiedział MedPage Today w e-mailu: "Myślę, że z punktu widzenia korzyści i ryzyka dodanie tego leku do standardowej chemioterapii zwiększa potencjalne działania toksyczne, takie jak zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, powodując niewielką poprawę ogólnego przeżycia. Jako praktykujący onkolog medycyny klatki piersiowej nie sądzę, żebym używał tego leku, jeśli zostanie zatwierdzony, w leczeniu moich pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym płuc."

Firma Lilly zaproponowała plan postępowania dla leku, który obejmował monitorowanie zaburzeń równowagi elektrolitowej przed każdą infuzją i oznakowanie sugerujące lekarzom "dokładnie rozważyć zastosowanie necytumumabu u pacjentów z chorobą wieńcową lub zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie." Zaproponowano również programy edukacyjne i uświadamiające, aby zapewnić pacjentom i lekarzom informacje o ryzyku oraz możliwe badanie bezpieczeństwa zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

FDA nie jest zobowiązana do przestrzegania zaleceń komitetów doradczych, ale często to robi.

, ,

Redaktorzy The Lancet Oncology opublikowali "wyraz zaniepokojenia" o artykule z grudnia 2007 r., w którym opisano wykorzystanie sygnatur genów do przewidywania odpowiedzi raka piersi na neoadiuwantową chemioterapię.

W komentarzu opublikowanym w Internecie redaktor dr David Collingridge powiedział, że przedstawiciele 15 europejskich współautorów artykułu skontaktowali się z czasopismem, aby wyrazić swoje "poważne obawy co do ważności ich raportu w świetle zmieniających się wydarzeń."

Ewoluujące wydarzenia koncentrują się na Anil Potti, MD, jednym z czterech współautorów z Duke University.

Artykuł w The Lancet Oncology dotyczył wykorzystania modeli predykcyjnych opracowanych przez dr Pottiego i Josepha R. Nevinsa, również Duke’a. Collingridge powiedział, że obawy europejskich współautorów pojawiły się, gdy biostatycy z M.D. Anderson Cancer Center w Houston zakwestionowali metodologię statystyczną modeli i stwierdzili, że nie byli w stanie odtworzyć wyników. Zespół Duke był odpowiedzialny za analizy statystyczne.

Według Collingridge’a, starsi europejscy autorzy artykułu z grudnia 2007 roku nie otrzymali odpowiedzi na wielokrotne próby skontaktowania się z Pottim i innymi współautorami Duke’a.

Collingridge cytował również z listu z 19 lipca, który grupa naukowców wysłała do dyrektora National Cancer Institute, MD, Harolda Varmusa, wyrażając swoje zaniepokojenie ważnością modeli i błagając go o zawieszenie trzech trwających badań klinicznych do "w pełni niezależny przegląd zarówno badań klinicznych, jak i dowodów naukowych i modeli prognostycznych stosowanych przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia raka."

"Redaktorzy The Lancet Oncology są obecnie w trakcie ustalania zasadności tych twierdzeń," Collingridge napisał. "Jednak w oczekiwaniu na dochodzenie i wyjaśnienia, obecnie wyrażamy zaniepokojenie tym artykułem."

"15 europejskich współautorów zostało poinformowanych i zgadza się z niniejszą informacją," on dodał. "Z czterema współautorami z Duke University skontaktowano się oddzielnie. Gdy pojawią się dalsze informacje, przekażemy je bezpośrednio czytelnikom."

Duke umieścił Pottiego na urlopie administracyjnym w oczekiwaniu na dochodzenie w sprawie zarzutów, że fałszywie twierdził, że jest stypendystą Rhodes, zarzutami popartymi przez Rhodes Trust. Potti rzekomo kilkakrotnie wysuwał ten wniosek, w tym w ramach wniosków o dotacje.